天博体育-RAMAN定量分析的药物应用

多晶型识别

许多活性药物成分（API）可以以多种形式或多种形式结晶。这在可溶的药物中尤为重要，在胃肠道中，各种多晶型物可能具有截然不同的溶解特性，从而影响其生物利用度并因此有效性。过去，偶然或通过手动耗时的方法检测到许多药物的多态性。如今，通过组合化学和高通量筛选的药物晶体工程使得可以轻松而详尽地识别稳定的多态性和/或水合/无水形式成为可能。这意味着在开发，制造和质量保证过程中，快速可靠地识别多晶型物对于药品制造至关重要。

多晶型物具有相同的分子组成，但仅在分子堆积在晶格中的方式有​​所不同。因此，传统的光学分析方法难以识别不同的多晶型物。例如，FTIR，NIR和常规拉曼分析都是基于测量光谱峰，这是由于表明分子组成的分子内振动而引起的。因此，多晶型分析应用通常已采用其他方法，例如粉末X射线衍射（PXRD）或固态NMR（SS-NMR），需要准备捕获的样品和复杂的仪器。 天博体育-Raman已被证明是此应用的理想选择，因为它测量了样品中低能的振动，这些振动频谱峰主要来自分子间振动，例如声子模式和晶格振动。因此，天博体育-Raman光谱对晶体形式的微妙差异高度敏感。另外，由于天博体育-Raman不需要任何特殊的样品准备，因此它与绿色化学计划兼容以减少溶剂的使用。

，例如，在应用光谱[1]的论文中，连贯的科学家（以前是Ondax）和Bristol-Myers Squibb证明了天博体育-raman分析成功地使用了许多常见的polymorphs和Unorphous形式，包括许多常见的Apis，包括Carnine carnine carnine and carnine carne carne and carnepair and carne the carne and carne carne and caff apebix and caff。他们解释说，天博体育-Raman检测到所谓的光学声子，对于芳族分子结构，其预期频率范围可达到约130 cm^-1（4 天博体育）。他们表明，每个多晶型物具有由晶格模式和一些低频（例如扭转）分子内振动组成的特征性天博体育拉曼特征。 

在A中相关研究，相干[2]的科学家证明了其他几种API的多晶型物之间的明显频谱分化，包括吲哚美辛，probucol和乙酰氨基酚 - 见图1。天博体育-Raman Systems提供多符号的快速，明确的分化，完美地补充了用于化学识别的较高频率的拉曼“化学指纹”区域。

共晶构建

仅优化多晶型物并不总是足以使API具有必要的热稳定性，溶解速率等。因此，制药行业开发了一系列其他方法来修改这些属性。一个例子是使用共晶来调节API的溶解度，稳定性和生物利用度。共晶是由弱分子间相互作用形成的分子晶体，例如两种不同的分子或离子化合物之间的氢键。它们也对爆炸物，农业化学和色素感兴趣。在制药中，它们的主要用途是低溶解度API。

Cocrystal由活性药物成分（API）和所谓的辅助物组成。基于不同的石化对象，通常使用相同的API/Coformer配对，通常可以使用不同的共晶。例如，卡马西平：4-氨基苯甲酸共晶系统可以在1：1、2：1和4：1的化学计量组合中存在，每个组合具有特定的溶解速率和其他重要的生理学特性。共晶可以由多种固态，浆液和基于溶液的方法形成，共晶制备仍然是研究的活跃领域。

因此，从质量检查，筛选和过程中监视可靠且快速的方法，可以定量识别特定的共晶体。传统的光学方法集中在基于共价键的光谱峰上，充其量只能显示共晶和混合物之间的细微数据差异，然后在不同的共晶之间。粉末X射线衍射（PXRD）和核磁共振（NMR）光谱可以提供数据，但需要捕获和准备好的样品以及昂贵的仪器进行离线测量。但是，由于天博体育-Raman是一种光学方法，主要检测分子间振动和晶格模式，因此非常适合此分析挑战如图2所示。

在中的论文中工业和工业化学研究[3]，Coherent（以前为Ondax）的科学家，Meiji Pharmaceutical University（Kiyose，Tokyo，Tokyo）和日本国家健康科学研究所（Tokyo，Tokyo）表明，天博体育-Raman光谱仪可以定量监测Cocystals的形成。具体而言，他们研究了由反应结晶法（RCM）与乙醇作为溶剂形成的1：1和2：1的共晶和4-氨基苯甲酸。使用与浸入探针耦合的光纤纤维耦合的光纤纤维实时获得天博体育-Raman数据，并基于多元曲线分辨率（MCR）进行数据拟合。除了定量样品分析外，它们还表明，该技术可用于跟随具有不同石化的共晶之间的转化，并确定终点的反应速率和时间，以确认天博体育-Raman作为共晶过程实用的有用过程分析工具的实用性。。

结晶度与无定形监视

低频拉曼光谱由晶格晶格模式和光学声子引起的尖峰主导，这意味着天博体育-RAMAN分析仪可以测量特定晶体的浓度，在相位混合物中的特定晶体浓度，即作为晶体监测到的“晶体数据” [4]的粉末X-Ray diffaction（PX）的形式（PX RAD），根据材料的晶格特性，在特定衍射角处的明亮斑点模式。然而，由于它们的半随机，分子的无序方向，无形材料产生了衍射X射线的宽光，后者充当噪声层并设置了检测极限（LOD）。这意味着，当该含量低于5％时，通常无法可靠地测量使用PXRD的结晶含量。

但是，在天博体育-Raman光谱范围内，由于晶体成分引起的某些尖峰仍然可以显然可区分，即使在低浓度下也是如此。在这里，LOD取决于由于目标而选择的光谱成分，并且由于背景材料而与光谱特征最小化。图4显示了A的天博体育-Raman光谱最近的研究甘露醇中对乙酰氨基酚的稀混合物。根据甘露醇引起的信号，选择了突出显示的频率区域以拟合。在考虑了材料之间的密度差异和执行背景拆除和基线校正之后，根据在此光谱窗口中集成的残留信号的大小来计算预测的（重量）浓度。

图5显示了使用五个不同浓度的简单计算计算的与实际浓度的图。基于该图，确定LOD为〜1％，由于样品混合物的局部空间变化，在低浓度下的误差较高，尽管分析区域中的光谱标志之间存在一些残留重叠。这远低于PXRD的典型LOD，与固态-NMR（SS-NMR）相当。具有更好的混合均匀性或光谱峰之间分离的材料的不同组合将具有更低的LOD。

连贯的天博体育-RAMAN光谱应用程序中其他系统的数据实验室表明，在某些过程监测案例中，更简单的分析可能足以量化结晶度的程度。具体而言，与无定形背景的宽玻色子特征相比，结晶峰如此普遍，以至于通常可以简单地从低频区域中平均光谱衍生物（斜率）分析来近似结晶度。

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多种水合物（伪造符）

假态符号构成是指与晶格中掺入的溶剂材料量不同的相同化合物的晶体相。例如，在水性混合物的情况下，这些以半，单，三水合物相以及这些混合物的形式形式。在另一项发表的研究[5]中，Coherent（以前为Ondax），Meiji Pharmaceutical University（Kiyose，Tokyo）和日本国家健康科学研究所（Tokyo，Tokyo）的科学家证明了天博体育-Raman Spectroscoppy确定各种水合物量的能力。他们指出，以前的研究表明，MG-ST的一水合物和二水合物形式的粉末润滑，致密性和流动性都不同。他们还指出，镁盐的鉴定，气相色谱法的相对含量以及水含量的统一不足以唯一确定MG-ST的假性过态。这种不确定性可能越来越有问题的是，全球公司从不同地点的原材料中采购具有不同水平的良好制造实践的原材料。

在这项研究中，通过PXRD以及热量表和差分热分析（TGDTA）分析了从不同供应商获得的10个样本，从而可以通过水合物类型描述它们。在高频上，常规（化学指纹）拉曼在水合物之间显示出很小的差异。但是如图6所示，当使用低频区域测量MG-ST的每个假性晶格时，峰在30至60 cm之间存在差异⁻¹，在100至180厘米之间⁻¹。特别是，在100至180 cm-1的区域中，每种水合物光谱中的峰都明确分离，并且即使MG-ST是假性晶格的混合物，也可以区分一水合物和其他水合物。

高通量筛选

以上应用突出显示了天博体育-Raman光谱如何是迅速确定样品平均相位的PXRD和SS-NMR的方便，更简单的替代方案。这些较繁琐的旧技术都无法执行空间映射。相比之下，通过客观晶状体进行拉曼和天博体育-Raman测量的能力支持调整（缩放）和采样区域的扫描，在显微镜下唯一地启用样品的映射（成像），以既适合组成和结构/相。此成像能力还可以使井板和井中的映射高吞吐量筛选（HTS）应用程序，连贯提供了一个完全自动化的井读取器 -tr-wps- 为6至1536井的最常见井板格式提供交钥匙分析[6]。

图7显示了Cooherent Applications Lab中TR-WPS的简单演示的错误色数据。具体而言，将单片Excedrin®放置在井中，并在9分钟内收集> 27k的光谱数据点。主成分分析（PCA）和聚类用于识别边界区域中三种组成化合物（对乙酰氨基酚，阿司匹林和咖啡因）以及混合物。偏振光显微镜（PLM）图像同时在该区域与拉曼图覆盖以进行视觉比较。相应的光谱显示可清楚地说明高质量，强大的数据，这表明TR-WPS快速识别和区分材料或多晶型物的能力，并捕获视觉和光谱数据。

^®Excedrin是GlaxoSmithKline的注册商标