天博综合app官网登录拉曼光谱定量分析的制药应用

多晶型识别

许多活性药物成分(API)能以多种形式结晶或结晶为多晶型物。对于这难溶性药物尤其重要，因为各种多晶型物在胃肠道中的溶解特性可能完全不同，影响其生物利用率，从而影响疗效。过去，药物的多晶型物性是通过偶然的机会或使用人工连续的方法进行检测的。 ，通过将化学和高效液相筛选相结合进行药物晶体工程，可以轻松、全面地识别稳定的多晶型/水组合物/无水形态。这是关键的，其意味着在药物制造过程中的开发、制造和质量保证阶段能够可靠地快速地识别多晶型物。

多晶型物相同的分子组成，只是分子在晶格中的排列方式不同。因此，使用传统的光学分析方法难以识别不同的多晶型物。例如，FTIR、NIR和传统的拉曼分析都是基于对光谱峰的测量，光谱峰由指示分子组成的分子内振动引起。因此，多晶型分析应用通常采用其他方法，例如粉末X衍射（PXRD）或确定核向量(ss-NMR)，需要事先准备好的采集的样品和复杂的仪器。已证明，天博综合app官网登录拉曼光谱十分适合该，因为使用可以测量样品中的低能振动，此类振动光谱峰主要由于分子间振动的产生，例如声子模式和晶格振动。天博综合app官网登录拉曼光谱对晶体形式的考虑差异很敏感。，由于天博综合app官网登录拉曼不需要任何的样品制备，可与特殊化学暗示协同作用，旨在减少溶剂的使用。

例如，在《Applied Spectroscopy》[1] 的一篇论文中，Coherent（原 Ondax）和 Bristol-Myers Squibb 的科学家证明，天博综合app官网登录拉曼分析可成功用于定量区分许多常见 API 的多晶型和非晶态形式，卡包括马西平 (CBZ)、咖啡因、茶碱和阿普尔沙班。他们解释说，天博综合app官网登录拉曼光谱对所谓的光学声子进行检测，对于芳香分子结构，其预期频率范围可达约 130 cm^-1(4 THz)。他们的表现，极限多晶型物都具有由晶格模式和某些低频（例如，压缩型）分子内振动组成的特有天博综合app官网登录拉曼特征。

在上一篇相关研究中，Coherent [2]的科学家证明了其他一些API的多晶型物之间存在明显的光谱差异，这些多晶型物包括约旦美辛、普罗布考和对真空技术，如图1所示。他们总结说天博综合app官网登录拉曼系统可快速、明确地对多晶型物进行区分，与高频拉曼“化学指纹”区域相辅相，用于化学鉴定。

共形成的晶体

所以仅对多晶型物进行优化并不总是足以使API的配方必需具有热稳定性、溶解度等。关系制药业开发了一系列其他方法来改变此类特性。例如，使用共晶体来调节API的可溶度、稳定性和生物利用度。共晶体是由两个不同分子或离子化合物之间的氢键等弱分子间连接形成的分子晶体。共晶体还与爆炸物、农用化学品和色素等。在制药领域，主要与低可溶度API共同发挥作用。

共晶体由活性药物成分(API)和诸如此类的共成型体组成。基于不同的化学计量方式，同样的API/共成型体往往可以产生不同的共晶体。例如，卡马西平:对苯甲型共晶体系统能以1:1、2:1和4:1的化学计量组合形式存在，向量形式都具有特定的异度和其他重要的理化特性。可通过多种固体、浆液和基于溶液的方法形成共晶体，共晶体的制备仍然是一个活跃的研究领域。

因此，从研究到QA、筛选和过程监控，都需要一种可靠且快速的方法来定量识别特定的共晶体。传统的光学方法专注于基于共价键的光谱峰，充其量只能显示共晶体和混合物之间以及不同共晶体之间的数据差异。使用粉末X射线衍射（PXRD）和核磁共振（NMR）光谱技术可获取数据，但需要提前将样品采集并使用价格昂贵的仪器进行离线测量。然而，由于天博综合app官网登录拉曼光谱是一种主要检测分子间振动和晶格模式的光学方法，非常适合这种分析方面的挑战，如图 2 中的示例所示。

在《工业与工业化学研究》的一篇论文中[3]，Coherent（原Ondax）、明治药科大学（东京清濑）和日本国立卫生科学研究所（东京世田谷）的科学家证明，天博综合app官网登录拉曼光谱仪可规定监控共晶体的形成。具体来说，他们研究了卡马西平和对阿苯阿富汗通过反应结晶法（RCM），以莫斯科为溶剂，形成的为1:1和2:1 的共晶体。使用光纤连接至浸入式探头的光谱仪并基于多元曲线解析 (MCR) 进行数据分析，可实时获得天博综合app官网登录拉曼光谱数据。除了对定量进行分析外，他们还表明，该技术可用于跟踪具有不同化学计量方式的共晶体间的转换，并确定反应速度和到达终点的时间，证实了天博综合app官网登录拉曼光谱（一个有用的共晶过程中实时的过程分析工具）的有效性。

结晶度与非晶态监测

低频拉曼光谱以晶格模式和光学声子引发的尖峰为主，这意味着天博综合app官网登录拉曼分析仪可测量混合相态中特定晶体浓度的，即可相当于“结晶度一下”[4]。主要采用粉末X导电(PXRD)进行晶体识别，可根据材料的晶格特性，以特定的闪电角的闪亮图形形式产生数据。然而，非晶态材料由于其分子的半随机、无序排列而产生大范围导电X射线光晕，这承担了本底噪声并设定了检测限(LOD)。这意味着当成型度含量低于5%左右时，使用PXRD以可靠的方式测量成型度通常不太可行。

然而，通过天博综合app官网登录拉曼光谱，即使在低浓度下，仍然可以明显区分由于晶体成分引发的某些尖峰。这里的 LOD 涉及到一些目标光谱成分，由于背景材料问题而与光谱特征很少重叠。图 4 显示了天博综合app官网登录拉曼光谱，来自一项最近的研究（关于对苯二酚在甘露醇计算中的浓度混合物）。对苯二酚酚信号与甘露醇引起的信号的重叠量低，据此选择了高亮频率区域进行有效。在考虑到材料间的密度差异并进行精密校正后，根据在该光谱窗口上整合的浓度信号的数量级，出预测的（重量比）浓度。

针对五种不同浓度，使用该简单计算方法得出了计算结果。图 5 显示了计算结果与实际浓度的关系图。根据该图，确定 LOD 为 1%，由于样品混合物的局部空间变化，尽管分析区域中光谱特征之间存在一些重叠，在低浓度条件下的光电仍然存在。LOD 显然低于 PXRD 的 LOD 典型值，与固体核磁共振 (ss-NMR) 相当。若将谱峰间的混合均匀性或分离性较好的材料进行不同的组合，LOD则相反。

相干天博综合app官网登录拉曼光谱应用实验室系统的数据表明，某些在过程监控情况下，可扩充只进行较简单的分析也能量化结晶度。具体来说，与非晶态背景的宽玻色子特征相比，晶体峰通常过于尖锐，通常可以简单地通过分析低频区域的平均光谱导数（斜率）来证实结晶度。

能够在实验室和在线实时确定结晶度显然是一个优势，可以广泛适用于制药和化学工业的许多领域。

多种水产物（α多晶型）

α多晶型性是指同一化合物的晶相，因晶格中加入的溶剂材料的数量而不同的现象。例如，在有环氧树脂混合物的情况下，其以半水合相、单水合相、双水合相和三水合相的形式，以及此类混合物的形式出现。在另一项发表的研究[5]中，Coherent（原） Ondax）、明治药科大学（东京清濑）和日本国立卫生科学研究所（东京世田谷）的科学家证明，天博综合app官网登录拉曼光谱能够确定硬脂酸镁（Mg-St）固体样品中各种水组合物的数量。他们指出，先前的研究表明，一水组合物和二水组合物形式的Mg-St，其粉末润滑性、致密性和流动性均不同。他们还指出，甚至进行了镁盐鉴定并测定了硬脂酸的相对含量（使用规范气相色谱法）以及水含量，也不能确定唯一确定Mg-St的多晶型性。在跨国公司从不同地点采购原材料，并采用不同程度的良好制造的情况下，这种不确定性可能会越来越难以捉摸。

在这项研究中，通过使用 PXRD 以及热重和差热分析 (TGDTA) 方法对从不同供应商处获得的 10 份 Mg-St 样品进行了分析，因此可以按水混合物类型对其进行描述。高频高频显示（化学指纹）拉曼光谱，水含量之间的差异非常小。但如图 6 所示，当使用低压区域测量 Mg-St 时的各个α多晶型物时，在30 至 60 cm⁻¹范围以及 100 至 180 厘米⁻¹范围内的光谱峰差异。特别是，在100 至 180 cm-1 的区域内，各水复合物的光谱峰分离，甚至Mg-St 是α多晶型混合物，也可以区分一水复合物和其他水复合物。

高通量筛选

上述应用凸显了天博综合app官网登录拉曼光谱使用方便，更为简单，可替代 PXRD 和 ss-NMR 用于快速确定样品的均相信息。这两种兼容的不便的老技术都不能进行空间映射。相比之下，通过物镜可进行拉曼和天博综合app官网登录拉曼测量，可在采样区域进行调节（缩放）和扫描，在实验室下对样品的成分和结构/相态进行唯一映射（原理）。具有该成像功能，还可以实现孔板映射和孔内映射，适用于高通量筛选 (HTS) 应用。Coherent提供行孔板读取器TR-WPS，可针对6至1536个孔的常见孔板格式进行一站式分析[6]。

图 7 显示了假色数据，来自相干应用实验室中的简单 TR-WPS 演示。具体来说，将单片 Excedrin® 置于孔中，并在 9 分钟内在片剂的 3.5 毫米直径区域上收集超过 2.7 万个光谱数据点。使用主成分分析 (PCA)和昼来确定边界快速区域中的彩色成分化合物（对麻醉酚、阿司匹林和咖啡因）以及混合物。同时使用偏光呼吸（PLM）来拍摄区域图像，然后覆盖拉曼图以进行比较。相应的光谱清晰地显示了高质量、高数量级数据，从而证明TR-WPS能够识别和区分材料结构晶型物并能够捕捉视觉和光谱数据。

^®Excedrin 是葛兰素史克的注册商标